Premere un interruttore e trasformare il cancro in sé

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I ricercatori di Stanford hanno ideato una strana nuova molecola che potrebbe portare a farmaci che armano i geni e fanno sì che i tumori agiscano contro se stessi.

Di Gina Kolata

All’interno di ogni cancro ci sono molecole che stimolano una crescita mortale e incontrollabile. E se gli scienziati potessero agganciare quelle molecole ad altre che portano le cellule all’autodistruzione? Potrebbero invece gli stessi fattori che determinano la sopravvivenza di un cancro attivare il programma per la sua distruzione?

Quell'idea venne come un'illuminazione al dottor Gerald Crabtree, un biologo dello sviluppo di Stanford, alcuni anni fa durante una passeggiata tra le sequoie vicino a casa sua sulle montagne di Santa Cruz.

"Sono corso a casa", ha detto, entusiasta dell'idea e progettando modi per farla funzionare.

Ora, in un articolo pubblicato mercoledì sulla rivista Nature, il dottor Crabtree, fondatore di Shenandoah Therapeutics, che sta sviluppando farmaci antitumorali, insieme a Nathanael S. Gray, professore di biologia chimica e dei sistemi a Stanford, e i loro colleghi riferiscono che hanno fatto quello che aveva immaginato durante quella passeggiata. Anche se il concetto è molto lontano da un farmaco che potrebbe essere somministrato ai malati di cancro, potrebbe essere un obiettivo per gli sviluppatori di farmaci in futuro.

"È molto bello", ha detto Jason Gestwicki, professore di chimica farmaceutica presso l'Università della California, a San Francisco. "Trasforma qualcosa di cui la cellula tumorale ha bisogno per rimanere in vita in qualcosa che la uccide, come trasformare una vitamina in un veleno."

"Questo è un modo potenzialmente nuovo di rivoltare il cancro contro se stesso", ha affermato il dottor Louis Staudt, direttore del Center for Cancer Genomics presso il National Cancer Institute. Il Dr. Staudt ha scritto un editoriale per accompagnare l'articolo del Dr. Crabtree.

Una volta che il trattamento sarà ulteriormente sviluppato, ha aggiunto, “mi piacerebbe provarlo in uno studio clinico con i nostri pazienti che hanno esaurito tutte le altre opzioni”.

In esperimenti di laboratorio con cellule di un cancro del sangue, un linfoma diffuso a grandi cellule B, i ricercatori hanno progettato e costruito molecole che univano due proteine: BCL6, una proteina mutata su cui il cancro fa affidamento per crescere in modo aggressivo e sopravvivere, e una proteina cellulare normale che attiva tutti i geni a cui si avvicina.

La nuova costruzione, una molecola a forma di manubrio, è diversa da qualsiasi cosa vista in natura. BCL6, a un'estremità del manubrio, guida la molecola verso i geni della morte cellulare che fanno parte del DNA di ogni cellula e vengono utilizzati per eliminare le cellule che non sono più necessarie. Ma quando una persona ha un linfoma diffuso a grandi cellule B, BCL6 ha disattivato quei geni che causano la morte cellulare, rendendo le cellule essenzialmente immortali.

Quando il manubrio, guidato da BCL6, si avvicina ai geni della morte cellulare, la proteina normale all'estremità del manubrio arma questi geni della morte. A differenza di altri processi cellulari che possono essere invertiti, l’attivazione dei geni della morte cellulare è irreversibile.

Il nuovo approccio potrebbe rappresentare un miglioramento rispetto al difficile compito di utilizzare farmaci per bloccare tutte le molecole BCL6. Con le molecole a forma di manubrio è sufficiente ricablare solo una parte delle molecole BCL6 per uccidere le cellule.

Il concetto potrebbe potenzialmente funzionare per la metà di tutti i tumori che presentano mutazioni note che determinano proteine ​​che guidano la crescita, ha affermato il dottor Crabtree. E poiché il trattamento si basa sulle proteine ​​mutate prodotte dalle cellule tumorali, potrebbe essere estremamente specifico, risparmiando le cellule sane.

Il dottor Crabtree ha spiegato le due aree di scoperta che hanno reso possibile il lavoro. Uno è la scoperta dei “geni guida”: diverse centinaia di geni che, quando mutati, guidano la diffusione del cancro.

Il secondo è la scoperta delle vie di morte nelle cellule. Questi percorsi, ha affermato il dottor Crabtree, “vengono utilizzati per eliminare le cellule che sono diventate canaglia per un motivo o per l’altro”: 60 miliardi di cellule in ogni individuo ogni giorno.

L’obiettivo era far sì che i percorsi che guidano la crescita delle cellule tumorali comunicassero con i percorsi silenziati che guidano la morte cellulare, cosa che normalmente non farebbero.

Quando la molecola ibrida è arrivata al DNA delle cellule, non solo ha attivato i geni della morte cellulare, ma ha fatto anche di più. BCL6 ha guidato l'ibrido verso altri geni che il cancro aveva messo a tacere. L’ibrido ha riattivato quei geni, creando il caos interno nella cellula.